连发两篇Nature!颜宁团队在结构领域取得重大进展

2020-05-15iNature科研青塔

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摘要:2020年5月13日,颜宁团队就在Nature上背靠背,连续发表两篇学术论文,在结构生物学领域取得重大进展。

作为学术界备受瞩目的“学术女神”,颜宁一直以学术成果丰硕著称。仅在清华十年,颜宁就以通讯作者(含共同通讯作者)身份在Nature、Science、Cell发表的科研论文达到20篇。

2017年,颜宁正式加盟美国普林斯顿大学邀请,受聘普林斯顿大学分子生物学系雪莉·蒂尔曼终身讲席教授。加盟普林斯顿大学后,颜宁在产出学术成果方面,同样表现出色。

2020年5月13日,颜宁团队就在Nature上背靠背,连续发表两篇学术论文,在结构生物学领域取得重大进展。

Nature:颜宁等团队解出了酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶的结构

  

2020年5月13日,颜宁等团队在Nature 在线发表题为” Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1 “的研究论文,该研究介绍了人类ACAT1的冷冻电子显微镜结构。每个protomer都由九个跨膜段组成,这些段包围了一个胞质通道和一个在预计的催化位点会聚的跨膜通道。

结构指导的突变分析的证据表明,酰基辅酶A通过细胞质通道进入活性位点,而胆固醇可能从侧面通过跨膜通道进入。这种结构和生化特征有助于合理化ACAT1对不饱和酰基链的偏好,并提供对MBOAT家族中酶催化机制的见解。最后,德克萨斯大学西南医学中心Xiaochun Li在Nature 发表了"Structure of nevanimibe-bound tetrameric human ACAT1"研究论文,与颜宁团队的结果类似。

由酰基辅酶A(酰基辅酶A)和胆固醇合成胆甾醇酯对于肠细胞中乳糜微粒,肝细胞中极低密度脂蛋白和巨噬细胞中脂质滴的形成至关重要。除了催化这种转化的ACAT酶外,MBOAT家族的其他成员还包括脂质代谢中的关键酶,例如酰基辅酶A:甘油二酰基酰基转移酶(DGAT)和溶血磷脂酰基转移酶,以及一些参与信号传递的蛋白质酰基转移酶,例如如生长素释放肽O-酰基转移酶(GOAT),Wnt酰基转移酶(Porcupine)和Hedgehog酰基转移酶。

已鉴定出两种ACAT的哺乳动物同种型,即ACAT1和ACAT2,它们具有约47%的序列同一性。ACAT1主要在肝脏,肾上腺,巨噬细胞和肾脏中表达,而ACAT2在肠道和肝脏中特异性表达。ACAT1是一种内质网蛋白,由九个预测的跨膜区段(TMs)和负责四聚化的氨基末端胞质域(NTD)组成。ACAT1的关键活性位点残基His460在MBOAT家族成员中是保守的,预计在TM上。一些类固醇分子(例如谷固醇,胆固醇,二十二碳五烯醇和孕酮,它们都包含一个3β-OH基团)也是ACAT1的底物。建议在酶的变构活化中涉及一个额外的胆固醇结合位点。

脂滴中胆固醇酯的积累是巨噬细胞起泡的主要特征,可导致动脉粥样硬化疾病。因此,尽管迄今为止临床试验的结果尚无定论,但抑制ACATs可能代表了一种治疗动脉粥样硬化的有前途的策略。此外,使用小鼠模型,ACAT1抑制剂先前已被证明可以减轻淀粉样蛋白的病理学,减小肝细胞癌肿瘤的大小,抑制胰腺癌肿瘤的生长和转移,预防前列腺癌并增强CD8 + T细胞的抗肿瘤反应,以及免疫疗法。

缺乏有关ACAT的结构性信息,阻碍了人们对ACAT的作用机理以及针对它们的药物的研究。MBOAT家族中唯一可用的酶结构是细菌同源物DltB,它与真核ACATs具有低序列相似性。在这里,研究人员报告全长人ACAT1的结构。该研究还建立了一种体外测定法来测量ACAT变体的活性。结构指导的生化和质谱表征使我们能够发现底物进入和产物排出途径,并阐明ACAT1底物偏爱的分子基础。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2290-0

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2295-8

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2280-2

Nature:颜宁等团队获得了二酰基甘油O-酰基转移酶1的详细结构

二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)合成三酰基甘油酯,是人类饮食脂肪吸收和脂肪存储所必需的。DGAT1属于膜结合的O-酰基转移酶(MBOAT)超家族,其成员存在于所有生命王国中,并参与脂质和蛋白质的酰化作用。尚不清楚人类DGAT1和MBOAT家族的其他成员如何识别其底物并催化其反应。缺乏三维结构也妨碍了出于治疗目的合理靶向DGAT1。

2020年5月13日,颜宁等团队在Nature 在线发表题为“Structure and mechanism of human diacylglycerol O-acyltransferase 1”的研究论文,该研究介绍了人类DGAT1的冷冻电子显微镜结构。每个DGAT1都有9个跨膜螺旋,其中8个形成保守的结构折叠,将其命名为MBOAT折叠。DGAT1中的MBOAT折叠在膜中形成一个中空腔室,该腔室包围着高度保守的催化残留物。该腔室有两个底物,脂肪酰基辅酶A和二酰基甘油的单独入口。DGAT1可以同型二聚体或同型四聚体形式存在,两种形式具有相似的酶活性。DGAT1的N末端与邻近的protomer相互作用,而这些相互作用是酶促活性所必需的。最后,哈佛医学院多团队合作在Nature 发表了"Structure and catalytic mechanism of a human triacylglycerol-synthesis enzyme"研究论文,与颜宁团队的结果类似。

  

  

  

DGAT1(EC 2.3.1.20)是一种完整的膜蛋白,可从两种底物:二酰基甘油(DAG)和脂肪酰基-CoA1合成三酰基甘油酯。在人类中,DGAT1在小肠的上皮细胞中高度表达,其活性对于膳食脂肪的吸收必不可少。DGAT1还存在于肝脏中,用于合成脂肪进行储存,以及在女性乳腺中,其在乳汁中产生脂肪。Dgat1-/-小鼠是有活力的,并且在高脂饮食中表现出在所有组织中甘油三酯水平显著降低和对肥胖的抵抗力。这些结果引起了人们对于DGAT1作为高甘油三酯血症和脂肪肝疾病治疗潜在靶点的浓厚兴趣。

DGAT1属于大型MBOAT超家族,其成员遍布所有生命王国。在哺乳动物中,MBOAT家族包括修饰脂质或蛋白质的酶,例如酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)和蛋白质丝氨酸O-棕榈油酰基转移酶(PORCUPINE)。MBOAT家族的成员具有高度保守的组氨酸残基,是其转移酶活性所必需的,预计具有8至11个跨膜片段。先前已经描述了细菌MBOAT DltB的晶体结构。但是,DltB的结构可能不是人类DGAT1的合适模型,因为两种蛋白质的序列同一性很低(大约20%)。

该研究介绍了人类DGAT1的冷冻电子显微镜结构。每个DGAT1都有9个跨膜螺旋,其中8个形成保守的结构折叠,将其命名为MBOAT折叠。DGAT1中的MBOAT折叠在膜中形成一个中空腔室,该腔室包围着高度保守的催化残留物。该腔室有两个底物,脂肪酰基辅酶A和二酰基甘油的单独入口。DGAT1可以同型二聚体或同型四聚体形式存在,两种形式具有相似的酶活性。DGAT1的N末端与邻近的protomer相互作用,而这些相互作用是酶促活性所必需的。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2290-0

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2295-8

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2280-2

本文转载自:iNature。文章为作者独立观点,不代表青塔立场,转载请联系原作者。

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